肝泌素治療非酒精性脂肪肝炎藥物研發(fā)

一、肝泌素簡介

肝泌素（Hepcidin）作為調(diào)控糖脂代謝的核心肝源性激素，其治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）的潛力因結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性受限。王俊峰團(tuán)隊通過核磁共振技術(shù)解析溶液態(tài)三維構(gòu)象，鎖定結(jié)構(gòu)脆弱位點(diǎn)，成功開發(fā)出新一代肝泌素。該分子實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破：熱穩(wěn)定性得到提高、半衰期提高，可實(shí)現(xiàn)一周給藥一次，顯著優(yōu)于天然分子。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，肝泌素兼具GLP-1類藥物降糖優(yōu)勢與獨(dú)特脂代謝調(diào)控能力，可同步改善肝臟脂質(zhì)沉積與炎癥，且未引發(fā)腸促胰島素類藥物的典型胃腸道反應(yīng)。其多靶點(diǎn)作用機(jī)制精準(zhǔn)覆蓋NASH病理核心，具備first-in-class藥物潛力。
2024年3月14日Madrigal開發(fā)的THRβ激動劑Resmetirom（瑞司美替羅）成為首個獲FDA批準(zhǔn)上市的治療NASH藥物，盡管如此，但其26%的MRI-PDFF應(yīng)答率與甲狀腺毒性凸顯臨床需求缺口。據(jù)預(yù)測，NASH治療市場規(guī)模2028年將超200億美元。肝泌素憑借多適應(yīng)癥拓展能力（糖尿病、肥胖及心血管并發(fā)癥）與卓越臨床前數(shù)據(jù)，有望搶占代謝性疾病治療制高點(diǎn)。

二、肝泌素結(jié)構(gòu)解析

圖1：肝泌素結(jié)構(gòu)

圖2：肝泌素復(fù)合物結(jié)構(gòu)

圖3：肝泌素變溫CD

圖4:肝泌素Ⅲ食蟹猴體內(nèi)半衰期

 

總結(jié)圖1-4：我們利用核磁共振解析了肝泌素的溶液三維結(jié)構(gòu)，并獲得到肝泌素與受體相互作用的模型，發(fā)現(xiàn)肝泌素不穩(wěn)定因素，成功改造獲得更穩(wěn)定的肝泌素，延長了肝泌素的半衰期，可以實(shí)現(xiàn)一周給藥一次。

三、肝泌素藥物動物實(shí)驗效果

1、泌素III降血糖減體重

 

相比Akero：在降體重，降血糖，減少飲食量方面都更顯著

相比Somaglutide： 降低體重效果穩(wěn)定且不反彈；降低血糖效果溫和不反彈；減少飲食量更溫和。

2、肝泌素III顯著改善NASH相關(guān)病理指標(biāo)

顯著改善NASH動物模型的脂肪樣變性,氣球樣病變及肝小葉炎癥指標(biāo)

逆轉(zhuǎn)NASH動物模型的纖維化。